Investigación sobre la intoxicación por oxígeno

Durante un buceo con oxígeno hiperbárico en esta cámara de telemetría de radio de investigación hiperbárica, una cámara de video incluida y montada sobre la portilla monitorea la actividad de la rata que se comporta libremente mientras está encerrada dentro de la cámara hiperbárica y muestra su fisiología (actividad cerebral, respiración, frecuencia cardíaca y temperatura corporal) en una pantalla de computadora cercana. CORTESÍA DE JAY DEAN.

Jay Dean, PhD, es profesor de farmacología molecular y fisiología en la Universidad del Sur de la Florida (University of South Florida, USF), donde estudia los efectos del oxígeno, el dióxido de carbono y la presión barométrica en el sistema nervioso central de los mamíferos. Su investigación ha ampliado nuestra comprensión de las convulsiones por intoxicación por oxígeno y los signos y síntomas de advertencia antes de una convulsión. Dean y sus colegas han continuado trabajando para evitar una intoxicación por oxígeno por medio de la cetosis y la administración de suplementos.

¿Cuál es su formación académica?

Hice mis estudios universitarios en biología en la Universidad de Michigan Central (Central Michigan University) y obtuve mi maestría en ciencias biológicas en la Universidad Tecnológica de Michigan (Michigan Technological University). Durante el programa de mi maestría, trabajé en el control respiratorio comparativo con serpientes de agua del norte, que son serpientes pugnaces de 90 cm (3 pies) de largo a las que les gusta morder. Estudié los efectos de la temperatura y la reinspiración de dióxido de carbono en su ventilación y regulación del pH de la sangre.

Después de eso, fui a la Universidad Estatal de Ohio (Ohio State University) para mi doctorado para continuar trabajando en el control respiratorio comparativo, pero en su lugar terminé en un laboratorio donde hice control neural de la temperatura corporal. Ahí aprendí sobre el sistema nervioso central y la electrofisiología para estudiar la señalización de las células del cerebro. 

Como postdoctorado, reanudé mi trabajo sobre la respiración, algo por lo que siempre he sentido interés. En la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (University of North Carolina at Chapel Hill) trabajé en los quimiorreceptores centrales de dióxido de carbono, que indican cuándo hay demasiado dióxido de carbono en el sistema. Esa acumulación es el estímulo principal para la respiración. Estudié las neuronas sensibles al dióxido de carbono y su ubicación en el tronco encefálico de los mamíferos. 

Mientras hacía ese trabajo, comencé a pensar sobre otros gases y cómo afectan al cerebro. Leí sobre cómo algunos gases como el nitrógeno realmente no nos afectan a nivel del mar, pero al colocarlo en un tanque de buceo y bucear a una profundidad suficiente y respirarlo se plantean inquietudes acerca de la narcosis por nitrógeno. Normalmente también nos va bien con el oxígeno, pero si llega a haber una presión parcial lo suficientemente alta, si se aumenta la concentración fraccional (como en el caso del nitrógeno) o si se opta por el oxígeno puro, hay que preocuparse por la intoxicación por oxígeno a nivel del sistema nervioso central.

Después de finalizar el trabajo de mi doctorado y mi postdoctorado, obtuve mi primera posición como profesor en la Universidad Estatal Wright (Wright State) y se me otorgó una subvención internamente que financió el desarrollo de mi primera cámara hiperbárica. Adapté las herramientas que estaba utilizando para estudiar los efectos del dióxido de carbono en las células del cerebro para usarlas bajo una presión alta para la intoxicación por oxígeno. Fue así como me introduje en la medicina subacuática. En 2000 recibí apoyo financiero del Programa de Medicina Subacuática de la Oficina de Investigación Naval (Office of Naval Research Undersea Medicine Program.). Llegué a la USF en 2006 y continué trabajando para el Programa de Medicina Subacuática de la ONR.

Este equipo mide las señales eléctricas de las células cerebrales
Este equipo mide las señales eléctricas de las células cerebrales, denominadas potenciales de acción, durante la exposición al oxígeno hiperbárico. En la parte inferior derecha de la foto se muestran potenciales de acción eléctrica representativos medidos en una única célula cerebral de un corte de cerebro (* en el monitor de la parte superior derecha). CORTESÍA DE JAY DEAN

¿En qué está trabajando actualmente?

Estoy trabajando en los mecanismos y la mitigación de la intoxicación por oxígeno a nivel del sistema nervioso central e intentando encontrar las respuestas a las siguientes preguntas: ¿por qué el cerebro de repente desarrolla convulsiones cuando es expuesto a demasiado oxígeno bajo presión? ¿Hay alguna forma de demorarlo? ¿Hay maneras de predecir que su nivel de exposición al oxígeno lo está llevando al punto en el que tendrá una convulsión? ¿Podemos identificar los marcadores fisiológicos que nos advertirán antes de que comiencen las convulsiones? 

El problema es la tremenda variabilidad en la sensibilidad al oxígeno hiperbárico en función de cuándo se producen las convulsiones entre individuos y en el mismo individuo de un día a otro. No sabemos bien por qué es eso. 

Preguntamos si la respiración de un roedor se aceleraba antes de que tuviera una convulsión. ¿Era ese posiblemente un marcador fisiológico de advertencia temprana? Así que hicimos los experimentos y observamos que su respiración se aceleraba entre 8 y 15 minutos antes de una convulsión. (Nota: el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la USF [USF Institutional Animal Care and Use Committee] —acreditado por la Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International— y la Oficina de Medicina del Departamento de Defensa de Estados Unidos [U.S. Department of Defense Bureau of Medicine] aprueba todo tipo de uso animal).

Desde entonces hemos analizado otras cosas. Observamos que hay un aumento en la resistencia electrodermal, o resistencia de la piel, que precede a la convulsión por varios minutos. El ritmo cardíaco tiende a desacelerarse inicialmente durante el buceo, y eso precede a una convulsión por varios minutos en un animal sin anestesia. Otro marcador parece ser un descenso de la temperatura del cuerpo, aunque eso aún no está claro. Lo que sí está claro es que varios de estos cambios fisiológicos preceden y advierten sobre conclusiones inminentes.

También hemos demorado con éxito las convulsiones en ratas mediante el uso de éster cetónico exógeno, desarrollado por mi colega Dominic D’Agostino, PhD. En 30 minutos su perfil sanguíneo mostraba como si hubieran estado siguiendo una dieta cetogénica por una semana. Reemplazar la fuente de energía principal habitual de su cuerpo (glucosa) con cuerpos cetogénicos parece tener varios efectos neuroprotectores. Por ejemplo, disminuye la producción de radicales libres durante la exposición al oxígeno hiperbárico. Este proceso demoró las convulsiones de un 300 a un 600 por ciento, lo que dio lugar a un buceo más largo y seguro para el roedor. La dieta cetogénica afectará el consumo y el uso de oxígeno del cerebro y hará otras cosas que juntas demoran la aparición de las convulsiones. 


¿A dónde lo llevó su investigación?

Una pregunta fundamental sin respuesta que no ha permitido que abordemos las células cruciales para la génesis de las convulsiones es saber dónde se originan las convulsiones por intoxicación por oxígeno. ¿Qué partes del cerebro están involucradas? La investigación indica que las convulsiones parecen originarse en varios sitios subcorticales del cerebro. 

En 2019 planteamos la hipótesis de que los cambios cardiorrespiratorios anormales y tempranos que preceden a las convulsiones sugieren que existen las llamadas “zonas desencadenantes de la intoxicación por oxígeno” en los centros de control cardiorrespiratorio del tronco encefálico. Las zonas desencadenantes de la intoxicación por oxígeno son estimuladas por un gran golpe de oxígeno hiperbárico y comienzan a generar sus señales despolarizantes. Otros núcleos desencadenantes de la intoxicación por oxígeno comienzan a activarse y luego se amplifican y transmiten las señales. El nivel de activación determina la magnitud y complejidad de la convulsión. Los modelos animales para la intoxicación por oxígeno muestran que las convulsiones son bastante complejas. Pueden variar de sutiles a dramáticas, dependiendo de cuánto del cerebro se active. 

Actualmente estamos utilizando radiotelemetría para determinar partes del cerebro que se activan durante la génesis de las convulsiones —es decir, implantamos un transmisor con cables integrados para medir la actividad del cerebro en diversas regiones y la actividad de los músculos respiratorios—. Hemos adaptado el proceso para poder insertar electrodos en la profundidad del cerebro, donde creemos que se encuentran los núcleos desencadenantes de la intoxicación por oxígeno, así como también sobre la corteza motora, que se activa cuando se manifiesta la convulsión. 

Nuestros estudios iniciales muestran que estas zonas desencadenantes de la intoxicación por oxígeno del tronco encefálico aparentemente se activan minutos a decenas de minutos antes de ver actividad convulsiva en la corteza motora o convulsiones físicas. Con estos módulos de telemetría de radio implantados podemos estudiar animales no atados, comportándose libremente y sin anestesia. Es una técnica poderosa. 

Demorar las convulsiones es otro objetivo actual. Estamos usando compuestos para inhibir el óxido nítrico sintasa, que ha sido provechoso en la demora de las convulsiones. La pregunta es si eso puede traducirse en algo que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration) pueda aprobar para ser utilizado. El santo grial es encontrar una sustancia que funcione en animales y luego pueda ser aprobada para su uso en humanos.


¿Por qué se debe realizar una investigación fisiológica en ratas en lugar de en humanos?

La investigación en animales es crucial. Todo lo que sabemos en medicina —incluso la medicina subacuática— comienza con la investigación en animales, particularmente con mamíferos. Siempre me han interesado las preguntas fundamentales, muchas de las cuales podríamos responder inicialmente en animales, pero no en humanos. En la comunidad de medicina subacuática no se han realizado muchas investigaciones básicas, y nuestro objetivo es que nuestro trabajo sea trasladado a animales más grandes y buzos humanos. La investigación en animales tiene un papel importante en esa cadena de sucesos, y me ha dado una gran satisfacción hacer eso por mi carrera.

la rata de la cámara interior está equipada con un módulo de radiotelemetría
la rata de la cámara interior está equipada con un módulo de radiotelemetría
Profesor Jay B. Dean, PhD
Profesor Jay B. Dean, PhD CORTESÍA DE JAY DEAN

¿Qué le gusta hacer cuando no está en el laboratorio?

Mi principal pasatiempo es estudiar la historia de la medicina aeronáutica durante la Segunda Guerra Mundial. Les digo a las personas que trabajo a profundidad bajo presión hiperbárica y un nivel de oxígeno alto durante el día y luego asciendo a gran altitud por la noche y estudio la hipoxia, la descompresión y la altitud elevada. 

Fred Hitchcock fue un exitoso fisiólogo que dirigió el laboratorio de medicina aeronáutica en la Universidad Estatal de Ohio durante la Segunda Guerra Mundial y estudió la descompresión explosiva a gran altitud. Cuando comencé la escuela de posgrado en la Universidad Estatal de Ohio él acababa de fallecer. Después de aprobar mis exámenes de clasificación integrales, me mudé a la que resultó ser la oficina de Fred Hitchcock como profesor emérito. No tenía familia, por lo que todas sus cosas aún estaban allí. Un día abrí un armario y encontré una enorme caja llena de películas, diapositivas, negativos y otros documentos. Más adelante, mi primera posición como profesor fue en la Universidad Estatal Wright, que está junto a la WPAFB, y comencé a pasar los viernes en los archivos revisando los informes desclasificados del Laboratorio de Medicina Aeronáutica de las USAAF. 

Una interesante historia relacionada con el buceo de la Segunda Guerra Mundial que descubrí es el desarrollo del uso de equipo de oxígeno de aviación para buceo en una emergencia de aterrizaje en el agua (amerizaje). Los aviadores estadounidenses se ahogaban antes de poder escapar de manera segura de aviones que habían aterrizado en el mar durante la guerra. El Laboratorio de Medicina Aeronáutica de las Fuerzas Aéreas del Ejército de Estados Unidos en Wright Field hizo pruebas para ver si los pilotos podían usar su máscara de oxígeno de aviación y su botella de oxígeno de inspección como equipo de buceo para poder llevar a cabo una evacuación segura del avión sumergido, ¡y funcionó!

Finalmente comencé a recorrer el país para hablar sobre medicina aeronáutica. La comunidad de medicina aeroespacial ha estado entusiasmada con la perspectiva histórica. Acabo de dar una charla en Reno, Nevada, en la reunión conjunta de la Asociación Médica Aeroespacial (Aerospace Medical Association) y la Sociedad de Medicina Hiperbárica y Subacuática (Undersea and Hyperbaric Medical Society). Fui parte de un debate sobre cómo controlar entornos con barrera de presión, y hablé sobre la investigación realizada durante la Segunda Guerra Mundial. 

Hay muchas coincidencias en las personas que trabajaron en medicina subacuática y aquellas que continúan trabajando en la investigación de grandes altitudes y viceversa. 

© la revista - Q1 2023

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