Jay Dean, PhD, est professeur de pharmacologie moléculaire et de physiologie à l'université de Floride du Sud (USF), où il étudie les effets de l'oxygène, du dioxyde de carbone et de la pression barométrique sur le système nerveux central des mammifères. Ses recherches ont permis de mieux comprendre les crises de toxicité de l'oxygène et les signes et symptômes avant-coureurs d'une crise. Dean et ses collègues ont continué à travailler sur la prévention de la toxicité de l'oxygène par la cétose et l'administration de suppléments.
Quel est votre parcours académique ?
I did my undergraduate work in biology at Central Michigan University and received my master’s degree in biological sciences at Michigan Technological University. During my master’s program, I worked on comparative respiratory control with northern water snakes, which are pugnacious 3-foot-long (90 cm) snakes that like to bite you. I studied the effects of temperature and carbon dioxide rebreathing on their ventilation and blood pH regulation.
After that, I went to Ohio State University for my doctorate to continue working in comparative respiratory control but instead ended up at a lab where I did neural-control of body temperature. That’s where I learned about the central nervous system and electrophysiology to study brain cell signaling.
En tant que post-doctorant, je me suis replongé dans la respiration, qui m'a toujours intéressé. À l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill, j'ai travaillé sur les chimiorécepteurs centraux du dioxyde de carbone, qui vous indiquent quand vous avez trop de dioxyde de carbone dans votre système. Cette accumulation est le principal stimulus de la respiration. J'ai étudié les neurones sensibles au dioxyde de carbone et leur localisation dans le tronc cérébral des mammifères.
While doing that work, I began to think about other gases and how they affect the brain. I read about how some gases such as nitrogen don’t really affect us at sea level, but putting it in a scuba tank and diving deep enough while breathing it raises concerns about nitrogen narcosis. We also usually do fine with oxygen, but if it gets to be a high enough partial pressure, if you increase the fractional concentration (such as in nitrox), or if you go for pure oxygen, you have to worry about central nervous system oxygen toxicity.
Après avoir terminé mon doctorat et mes travaux postdoctoraux, j'ai obtenu mon premier poste de professeur à Wright State et j'ai bénéficié d'une subvention de démarrage interne qui a permis de financer le développement de ma première chambre hyperbare. J'ai adapté les outils que j'utilisais pour étudier les effets du dioxyde de carbone sur les cellules cérébrales afin de les utiliser sous haute pression pour étudier la toxicité de l'oxygène. C'est ainsi que j'ai mis un pied dans la médecine sous-marine. En 2000, j'ai reçu un soutien financier de l'Office of Naval Research Undersea Medicine Program. Je suis arrivé à l'USF en 2006 et je continue à travailler pour l'ONR Undersea Medicine.
Sur quoi travaillez-vous actuellement ?
I’m working on the mechanisms and mitigation of central nervous system oxygen toxicity and trying to find the answers to the following questions: Why does the brain suddenly develop seizures when it’s exposed to too much oxygen under pressure? Are there ways to delay it? Are there ways to predict that your level of oxygen exposure is taking you to the point where you’re going to have a seizure? Can we identify physiological markers that will warn us before seizure begins?
The problem is the tremendous variability in sensitivity to hyperbaric oxygen in terms of when seizures occur between individuals and within the same individual from day to day. We don’t quite know why that is.
We asked if a rodent’s breathing would pick up before it had a seizure. Was that possibly an early-warning physiological marker? So we did the experiments and observed that their breathing picked up anywhere from 8 to 15 minutes before a seizure. (Remarque : le comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'USF (accrédité par l'Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International) et le bureau de médecine du ministère américain de la défense approuvent toutes les utilisations d'animaux).
Since then we’ve looked at other things. We found that there’s an increase in electrodermal resistance, or skin resistance, that precedes the seizure by several minutes. The heart rate tends to slow initially during the dive, and that precedes a seizure by several minutes in an unanesthetized animal. Another marker seems to be a drop in body temperature, although the jury is still out on that. What is clear is that several of these physiologic changes precede and forewarn of impending seizures.
We’ve also successfully delayed seizures in rats by using an exogenous ketone ester developed by my colleague Dominic D’Agostino, PhD. Within 30 minutes their blood profile looked like they had been on the ketogenic diet for a week. Replacing your body’s usual primary energy source (glucose) with ketone bodies seems to have several neuroprotective effects. For example, it decreases free radical production during exposure to hyperbaric oxygen. This process delayed the seizures from 300 percent to 600 percent, creating a longer, safer dive for the rodent. The ketogenic diet will affect the brain’s oxygen consumption and utilization and do several other things that together delay onset of seizures.
Où vos recherches vous ont-elles mené ?
Une question fondamentale restée sans réponse et qui nous a empêchés de cibler les cellules critiques pour la genèse des crises est de savoir d'où proviennent les crises de toxicité de l'oxygène. Quelles sont les parties du cerveau concernées ? Les recherches indiquent que les crises semblent prendre naissance dans de multiples sites sous-corticaux du cerveau.
In 2019 we hypothesized that the early, abnormal cardiorespiratory changes that precede seizures suggest that so called “ox-tox trigger zones” exist in cardiorespiratory control centers of the brainstem. These ox-tox trigger zones get stimulated by a big hit of hyperbaric oxygen and begin generating their depolarizing signals. Other ox-tox trigger nuclei start to activate and then amplify and relay the signals. The activation level determines the size and complexity of the seizure. Animal models for oxygen toxicity show that the seizures are quite complex. They can range from subtle to dramatic, depending on how much the brain gets activated.
We’re currently using radiotelemetry to determine parts of brain that are activated during seizure genesis — that is, implanting a transmitter with embedded wires to measure brain activity in various regions and respiratory muscle activity. We’ve adapted the process so we can embed electrodes deep in the brain, where we think the ox-tox trigger nuclei are as well as over the motor cortex, which turns on when the seizure manifests.
Our initial studies show that these brain stem ox-tox trigger zones appear to turn on minutes to tens of minutes before we see seizure activity in the motor cortex or physical convulsions. We can study animals unrestrained, behaving freely, and unanesthetized with these implanted radio telemetry modules. It’s a powerful technique.
Retarder les crises d'épilepsie est un autre objectif actuel. Nous utilisons des composés pour inhiber l'oxyde nitrique synthase, qui s'est avéré bénéfique pour retarder les crises. La question est de savoir si cela peut se traduire par quelque chose que la Food and Drug Administration américaine peut approuver. Le Saint-Graal est de trouver une substance qui fonctionne chez l'animal et qui peut ensuite être approuvée pour un usage humain.
Pourquoi mener des recherches physiologiques sur des rats plutôt que sur des humains ?
Animal research is critical. Everything we know in medicine — including undersea medicine — starts with animal research, particularly with mammals. I’ve always been interested in fundamental questions, plenty of which we could initially answer in animals but not humans. There’s not a lot of basic research in the undersea medical community, and our goal is to have our work translated into larger animals and human divers. Animal research serves an important role in that chain of events, and I’ve been contented to do that for my career.
What do you like to do when you’re not in the lab?
Mon principal hobby est d'étudier l'histoire de la médecine aéronautique pendant la Seconde Guerre mondiale. Je dis aux gens que je travaille en profondeur sous pression hyperbare et à haute teneur en oxygène pendant la journée, et que je monte en altitude la nuit pour étudier l'hypoxie, la décompression et la haute altitude.
Fred Hitchcock was a big-time physiologist who ran the aviation medicine lab at Ohio State University during World War II and studied explosive decompression at high altitude. He had just died when I began graduate school at Ohio State. After I passed my comprehensive qualifying exams, I moved into what turned out to be Fred Hitchcock’s office as an emeritus professor. He had no family, so all his stuff was still there. One day I opened a closet to find a huge box filled with films, slides, negatives, and other documents. Later, my first faculty position was at Wright State, which is next door to WPAFB and I started spending Fridays in the archives going through declassified USAAF Aero Medical Lab reports.
Une histoire intéressante liée à la plongée et datant de la Seconde Guerre mondiale que j'ai découverte est le développement de l'utilisation de l'équipement d'oxygène de l'aviation pour la plongée sous-marine en cas d'urgence liée à l'amerrissage. Pendant la guerre, les aviateurs américains se noyaient avant de pouvoir s'échapper en toute sécurité d'un avion amerri en mer. Le laboratoire aéro-médical de l'armée de l'air américaine à Wright Field a testé si les pilotes pouvaient utiliser leur masque à oxygène d'aviation et leur bouteille d'oxygène de promenade comme équipement de plongée pour permettre une évacuation en toute sécurité de leur avion submergé, et cela a fonctionné !
J'ai ensuite commencé à parcourir le pays pour parler de la médecine aéronautique. La communauté médicale aérospatiale a été enthousiasmée par la perspective historique. Je viens de donner une conférence à Reno, dans le Nevada, lors de la réunion conjointe de l'Aerospace Medical Association et de l'Undersea and Hyperbaric Medical Society. Je faisais partie d'un groupe de discussion sur la conquête des environnements à barrière de pression, et j'ai parlé des recherches effectuées pendant la Seconde Guerre mondiale.
There’s a lot of overlap in the people who worked in undersea medicine and who continue to work in high-altitude research and vice-versa.
© . - Q1 2023