Stephen Thom étudie le rôle des microparticules dans la SCD et d'autres pathologies.
PROFESSEUR DE MÉDECINE D'URGENCE et chercheur à la faculté de médecine de l'université du Maryland, Stephen Thom est titulaire d'un diplôme de médecine et d'un doctorat de l'université de Rochester. Il a auparavant dirigé divers programmes cliniques, notamment en médecine hyperbare et en médecine d'urgence, ainsi qu'un laboratoire de recherche à l'université de Pennsylvanie.
Quel est votre parcours académique ?
My medical specialty is emergency medicine. My doctorate in microbiology was specifically in microbial physiology, where my focus was high-pressure gas physiology. I studied the effects of high hydrostatic pressure and various gases — oxygen and the entire array of noble gases — on various microorganisms. That was probably my start in studying things related to dive medicine.
Étiez-vous intéressé par la plongée avant de vous engager dans cette voie de recherche ? Êtes-vous plongeur ?
Yes, this goes back to my junior year in college. The only certification available in upstate New York at the time was through the YMCA, so that’s where I got certified. I really enjoy diving, but it’s been quite a few years since my last dive. These days I don’t get many chances to dive, but I still go when I have the opportunity for cushy diving with great visibility and something to see underwater.
Comment avez-vous commencé à faire de la recherche sur la plongée ?
En tant qu'étudiant de premier cycle, j'ai suivi pendant un certain temps un double programme de biologie et de géologie. J'ai choisi la géologie parce qu'elle me permettait de suivre des cours d'océanographie, et c'est ce qui m'intéressait vraiment. J'étais déterminée à devenir biologiste marin, ce qui était très populaire à l'époque. Un membre de la faculté de microbiologie de l'école de médecine menait des recherches sous haute pression. J'ai approché Robert Marquis, le chef de ce groupe, qui a reconnu mon intérêt et a accepté un étudiant inconnu comme volontaire dans son laboratoire. De fil en aiguille, Marquis est devenu mon directeur de thèse, et les recherches que j'ai menées avec lui sont devenues mon principal centre d'intérêt.
When I was a senior in college, I was undecided if I should stick with my research interest or pursue medicine. Marquis looked at me and said, “Well, Steve, we have a combined M.D. and Ph.D. program here.” Naive undergrad that I was, I gave him a puzzled look and asked, “So I don’t even have to choose?”
I never looked back — I still do both kinds of work. I get to switch from basic science in the lab one day to being an attending physician in the emergency department the next, and I’m delighted with how things have worked out.
Quel a été le principal enseignement de votre thèse de doctorat ?
Based on biochemical observations, my work demonstrated that so-called inert gases such as helium, argon, and others are not actually biologically inert. We sort of already knew that in terms of the theory on narcotic mechanism, meaning insertion of these gases into membranes and proteins. My work showed that these gases also generate oxidative stress, and we’re still using that principle in some of our research.
It is clearer now than back then, but we still have questions. The major question is simple: So what? What does that really mean — in terms of diving mammals, animals of all kinds, and humans? I do not have an answer yet; we’re still working on it.
Parlez-nous de votre travail actuel.
L'université du Maryland m'a recruté comme professeur de médecine d'urgence et pour diriger un laboratoire de recherche. L'université m'a promis que j'aurais très peu de travail administratif et un engagement clinique modeste, ce qui m'a semblé formidable après avoir cumulé plusieurs emplois en médecine d'urgence et en recherche pendant des années. J'ai maintenant un laboratoire avec une équipe de trois personnes : un assistant de recherche qui est un technicien de laboratoire, un associé de recherche qui est également un jeune professeur, et un chercheur postdoctoral.
Nous bénéficions actuellement d'une subvention des National Institutes of Health pour étudier les cellules souches vasculogéniques, c'est-à-dire les cellules qui fabriquent de nouveaux vaisseaux sanguins. Il s'agit là d'un objectif clinique, principalement pour la recherche sur les plaies diabétiques. En ce qui concerne la plongée, nous bénéficions de plusieurs subventions de l'Office of Naval Research, dont l'une porte sur les réactions du système nerveux central à la haute pression. Nous étudions le système glymphatique.
Qu'est-ce que le système glymphatique ?
Until a few years ago, it was dogma that the brain does not have a lymphatic system like the rest of the body. That idea didn’t exactly make sense, but it’s what the data said. It’s now clear and demonstrable that this notion was wrong. There is indeed a circulatory system for fluid other than blood in the brain that supplies brain tissue with nutrients and removes waste products. That system is now called the glymphatic system — a lymphatic system dependent on glial cells. We are looking at the glymphatic function in a model and how it responds to gases under high pressure, just as would occur while diving.
Vous avez déjà beaucoup travaillé sur les microparticules et vous avez contribué à révolutionner notre compréhension du lien entre l'inflammation et la maladie de décompression (DCS). Pouvez-vous nous en dire plus à ce sujet ?
Les microparticules sont des vésicules de taille micrométrique détachées de la surface des cellules. Elles contiennent des constituants membranaires et cytoplasmiques provenant de leurs cellules mères. Cependant, elles ne sont pas seulement des débris de la paroi cellulaire ou vasculaire, mais elles fonctionnent également comme des molécules de signalisation et de transport. Les hautes pressions des gaz inertes tels que l'hélium, l'azote et l'argon peuvent déclencher la production de microparticules inflammatoires.
Nous étudions comment cet effet déclencheur fonctionne au niveau biochimique dans le modèle. Nous avons commencé à prélever des échantillons de sang chez l'homme pour voir si nous pouvions prouver l'existence des mêmes mécanismes. Dans l'idéal, ces personnes ont été soumises à des pressions élevées dans des caissons hyperbares, mais nous souhaitons également étudier les plongeurs en eau libre et les personnes souffrant de DCS. Nous espérons obtenir davantage d'informations sur l'activation des globules blancs et les réponses immunitaires grâce à des échantillons prélevés dans le monde entier.
We have published several papers on microparticles and recently have been hopeful that we can advance our understanding with a new project. We’re moderately smarter now than we were a few years ago in terms of what I call the bad actors. Many microparticles are part of normal human health, and only a subset seems to cause injuries.
DCS is one pathological scenario. Our view is that high-pressure exposure is physiological stress, which is important to distinguish as profoundly different from damage. I’m not saying that you are hurting yourself simply by diving. Divers put their bodies in a stressful environment, and the microparticles are a response. For all we know, some of them may be good for you and will not normally hurt you, but as with most things in the extreme, they can injure you if they get to that point.
Qu'est-ce qui est apparu en premier : la bulle ou la microparticule ?
I accept that many people don’t like the notion that microparticles may be a central element of DCS and that we have not definitively proven that to be the case. All our work, though, supports that they play a role. We keep trying new angles, considering that maybe we’re wrong and it doesn’t play a part, but we always end up understanding that the theory still holds. This research, which my group has put together over a decade, has me thinking more and more that we have an answer.
Many in this field are married to gas bubbles’ role in decompression, which does not concern me. One element of the gas bubble hypothesis for DCS fundamentally comes down to the bubbles’ nucleation site. From mathematical models going back to the 1960s, the conclusion is that the nucleation site has a half-micron radius — that is, perhaps coincidentally, the size range of a microparticle.
Il y a quelques années, nous avons également montré qu'un sous-ensemble de microparticules formées en réponse à une pression élevée possède une phase gazeuse qui pourrait hypothétiquement être un site de nucléation de bulles. La question est donc de savoir si les bulles de gaz sont un épiphénomène de la formation des microparticules.
Comment voyez-vous l'évolution de votre recherche dans les dix prochaines années ?
I think the microparticle story is not restricted to dive physiology. In 2009 or 2010, when I wrote my first grant on microparticles, you could read the world’s literature on microparticles in an afternoon. Now it would take months to read the tens of thousands of papers about the many disorders that involve microparticles. Like with DCS, there are questions about whether microparticles represent the cart or the horse, and this seems to depend upon the particular disorder and many other variables.
We are doing some work looking at microparticles in diabetic studies, but the other big disorder — at least in my eyes — is carbon monoxide poisoning, which is very common. It is a major problem worldwide and is another area where a role for microparticles evolved very slowly. The more we look, the more we find that microparticles seem to be driving carbon monoxide injuries systemically and, most important, in the brain. And now we find that glymphatic dysfunction in our carbon monoxide model is alarmingly prevalent. That is what our next grant, should we receive it, will cover.
Nous comparons nos modèles avec l'empoisonnement au monoxyde de carbone et le DCS. Les mêmes événements se produisent, montrant des mécanismes similaires avec les mêmes systèmes de messagers secondaires et les mêmes voies inflammatoires. Il existe des communications entre le cerveau et le sang et entre le sang et le cerveau. Ces connexions semblent également être un facteur dans un autre de mes centres d'intérêt en médecine d'urgence : les lésions cérébrales traumatiques.
The other project comes from the significant questions I posed earlier: What does all this mean, and how does it help the dive community? With all the new knowledge, can we do something besides treating somebody with DCS in a chamber? Hyperbaric treatment may not always be available. We are looking at pharmaceuticals that can reverse or at least suppress the insult related to microparticles and the inflammatory responses. Many agents — none of them available in your local pharmacy — work in the model. One of these agents, which we have already shown to work in the model, is now approved for investigation in humans with several kinds of infections but not yet for dive injuries.
Those who don’t agree with me when I say that DCS is an inflammatory disease will probably be upset about this line of research. If you can accept that statement, however, there are a lot of potentially useful pharmaceutical agents that are worth investigating as a prophylactic or even therapeutic measure. There’s still a lot to be done.
Que faites-vous pendant votre temps libre ?
J'aime faire du kayak et je crée des vitraux et des lampes pendant mon temps libre, mais il s'agit en fait de passer plus de temps dans le laboratoire.
Y a-t-il autre chose que vous aimeriez que nos lecteurs sachent ?
It has always been incredibly helpful to connect and collaborate with other scientists and groups. If anyone has the means to safely draw blood from divers — any kind of diving: recreational, provocative technical, scientific, or anything else — before and after a dive, we are always looking for subjects to add to our studies. Safely collecting blood in this context means having an ethical protocol that an institutional review board has approved. I would be delighted to collaborate with anyone interested.