Un nuevo enfoque en la investigación sobre descompresión
Investigadores del laboratorio Shields Lab de la Universidad de Colorado en Boulder (University of Colorado Boulder) —dirigidos por Wyatt Shields, PhD, un profesor asistente de ingeniería química y biológica— están investigando cómo las micropartículas modificadas, específicamente diseñadas para su uso en biomedicina, pueden utilizarse en áreas como biodetección, donde se unen a determinadas moléculas o células para permitir la administración de fármacos y la detección de condiciones biológicas.
Shields y la estudiante de posgrado de tercer año Abby Harrell están utilizando dispositivos “pulmón en un chip” (lung-on-a-chip), que ofrecen una manera no invasiva de investigar cómo el sistema inmunológico responde a la enfermedad por descompresión (EDC). Utilizan dispositivos microfluídicos que simulan la estructura del espacio alveolar y la microvasculatura pulmonar y estudian la forma en que las células inmunes reaccionan a los cambios en la presión y los gases disueltos. Su objetivo es identificar posibles biomarcadores de la EDC y explorar nuevas opciones de tratamiento para dicha afección en un entorno de laboratorio controlado.
¿Cómo fue que la ingeniería y la inmunología los llevó a investigar la EDC?
Shields: : mi laboratorio se centra en el diseño de sistemas de partículas para biomedicina. Estudiamos aplicaciones como biodetección y administración de medicamentos. Recientemente hemos desarrollado un interés particular en cómo estas partículas interactúan con las células inmunes —en concreto, cómo las células inmunes pueden facilitar el transporte y la función de estas partículas—. Descubrimos que las partículas tienen un impacto significativo en las células inmunes, lo que nos llevó a explorar la increíble adaptabilidad y complejidad del sistema inmunológico.
Hace aproximadamente dos años y medio comenzamos a profundizar en la EDC y nos dimos cuenta de que aún hay mucho que no comprendemos sobre sus causas. Estamos intentando determinar si el sistema inmunológico tiene un rol más importante en la EDC de lo que pensamos inicialmente. Cuanto más aprendíamos, más nos dábamos cuenta de la enorme participación del sistema inmunológico en la afección.
Harrell: cuando el proyecto de EDC de Wyatt obtuvo financiamiento a través de la Oficina de Investigación Naval (Office of Naval Research), estaba iniciando mi primer año de la escuela de posgrado. Siempre estuve interesada en la inmunología y la inmunoingeniería. Wyatt presentó este proyecto y me atrajo la idea de combinar la ingeniería biológica y química tradicional con un dispositivo “pulmón en un chip”. Era una dirección que no había previsto para mi doctorado, pero el enfoque en la EDC y su relevancia directa para los buzos hizo que resultara fascinante.
¿Qué es un dispositivo “pulmón en un chip”?
Harrell: se trata de un modelo microfluídico que recapitula los componentes de los pulmones, específicamente el espacio alveolar. Tiene dos canales: la parte superior reproduce el compartimiento de aire y el inferior representa la microvasculatura. Esta configuración nos permite estudiar cómo los gases se disuelven en la sangre a medida que la presión aumenta, que es lo que le sucede a un buzo.
Asimismo, introduce elementos de la fisiología pulmonar, como el intercambio de gases y el flujo sanguíneo en el espacio alveolar, que habitualmente no están presentes en los modelos tradicionales. Podemos dejar reposar sangre total, incluso células inmunes, en el canal inferior del chip y observar cómo esas células inmunes reaccionan a los cambios de presión y los gases disueltos, todo ello sin usar animales ni modelos humanos.
Shields: como ingenieros, nos emociona abordar un problema desde un ángulo diferente, por lo que nos atrajo el diseño del dispositivo “pulmón en un chip”. Una ventaja clave del uso de este sistema es que se basa en la biología humana, a diferencia de los modelos animales. Si bien los estudios realizados con animales son invaluables y proporcionan información sobre el sistema inmunológico, a menudo se observa una disparidad al aplicar esos hallazgos directamente en humanos. Por esta razón estamos intentando utilizar células humanas para tener una comprensión más precisa. Tradicionalmente, las células humanas se estudian in vitro, lo que implica colocarlas en una placa de Petri y exponerlas a condiciones que simulan las del buceo, pero no reflejan la compleja biología del cuerpo humano.
El sistema “pulmón en un chip” reproduce la estructura pulmonar, particularmente donde ingresa el aire y las capas de células que cubren los sacos de aire y los vasos sanguíneos justo debajo de ellas. Esta configuración nos permite estudiar cómo se produce el intercambio de gases entre estas capas. Como mencionó Abby, observamos respuestas inmunes en la sangre que no veríamos en una placa de Petri tradicional.
Hemos descubierto que cuando exponemos el dispositivo “pulmón en un chip” a condiciones hiperbáricas, las respuestas difieren drásticamente de lo que vemos en células aisladas. Esta observación sugiere que la fisiología completa e intacta del pulmón es crucial para comprender qué sucede durante la EDC y por este motivo consideramos que este modelo es tan importante.
El “pulmón en un chip” nos permite abordar cuestiones específicas que son difíciles de explorar en estudios con humanos, que a menudo requieren abundantes aprobaciones éticas. Debido a que estamos trabajando con un dispositivo controlado, podemos probar medicamentos y experimentar con diferentes estrategias con mayor libertad.
¿Cómo se desarrolla el dispositivo?
Shields: tengo formación en ingeniería y me basé en mi experiencia postdoctoral en el Instituto Wyss de Harvard (Wyss Institute at Harvard), donde el dispositivo “pulmón en un chip” fue desarrollado inicialmente. Nos dimos cuenta de que podíamos aprovechar esta tecnología, lo que nos permitió experimentar con variables y crear modelos más realistas.
Uno de los motivos clave por los que nos entusiasmaba este proyecto era que los sistemas microfisiológicos (comúnmente conocidos como tecnologías de órganos en un chip [organ-on-a-chip]), en particular el modelo de pulmón, requieren un profundo conocimiento de los principios de la bioingeniería. No solo se trata de crear el dispositivo, sino también de gestionar el flujo de células, sangre y otros fluidos para simular condiciones fisiológicas reales. La experiencia en ingeniería garantiza que simulemos la estructura y función pulmonar para que los modelos funcionen.
Otro aspecto interesante de esta tecnología, en especial en el contexto de la EDC, es que la investigación donde se utilizan modelos de órganos en un chip todavía se encuentra en sus primeras etapas. Los modelos de órganos en un chip no están destinados a reemplazar los estudios con animales, sino a servir de complemento. Proporcionan una valiosa plataforma para estudiar enfermedades en un entorno más controlado antes de pasar a modelos animales o ensayos clínicos.
Aplicar este modelo a la EDC es particularmente interesante, ya que podemos explorar esta afección con nueva tecnología de vanguardia que no ha sido ampliamente utilizada en este contexto. Es una excelente oportunidad para mejorar nuestra comprensión de manera novedosa.
¿En qué consiste el proceso de prueba?
Harrell: hace un par de años construimos una cámara personalizada que nos permitió controlar la presión y las etapas de descompresión. Colocamos chips en la cámara hiperbárica por aproximadamente una hora para simular las condiciones del buceo deportivo y ajustamos el perfil de presión dependiendo del escenario que estamos estudiando.
Después de presurizar y descomprimir el sistema, extraemos los chips y medimos las respuestas inmunes. Nuestros experimentos iniciales se centraron en las células inmunes innatas, que son la primera respuesta del cuerpo al estrés. Utilizamos diferentes ensayos para examinar el fenotipado celular, analizando marcadores que nos indican si las células inmunes se encuentran en un estado inflamatorio o antiinflamatorio. También analizamos cómo estas células usan secreciones para comunicarse unas con otras.
Actualmente estamos profundizando en vías y mecanismos genéticos para explorar por qué las células responden de la manera en que lo hacen.
Shields: a medida que comprendemos mejor la fisiología de estos sistemas, esperamos que el “pulmón en un chip” pueda ayudarnos a identificar los marcadores para diagnosticar la EDC. Podríamos identificar los biomarcadores inter e intraindividuales que indican los niveles de riesgo de EDC mediante el estudio de mecanismos genéticos y moleculares.
Si identificamos esos marcadores, podríamos experimentar con medicamentos que inhiben o estimulan ciertas vías antes de bucear. Con el “pulmón en un chip”, podríamos probar estos medicamentos en el laboratorio de forma fácil y rápida sin necesidad de contar con sujetos humanos, lo que le da a esta tecnología una enorme ventaja para este tipo de investigación.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) de los Estados Unidos actualmente no reconoce que los estudios con órganos en un chip ayuden en la aprobación clínica, pero conversaciones con representantes de la FDA sugieren que están trabajando para estandarizar los estudios con órganos en un chip en los laboratorios e incorporar estos datos al proceso de reglamentación de ensayos clínicos.
¿Hay planes para utilizar otros órganos en un chip en su investigación?
Shields: si bien no tenemos previsto incorporar otros modelos de órganos a este proyecto específico, hay un interés cada vez mayor por conectar varios dispositivos “órgano en un chip”. Vincular modelos del corazón, los pulmones y el cerebro podría ofrecer una visión más completa de cómo las respuestas se mueven por el cuerpo.
Estas tecnologías son prometedoras, pero no están exentas de desafíos. Crearlas y ejecutarlas requiere mucha preparación y es bastante costoso en comparación con los modelos animales tradicionales. Asimismo, los chips no reproducen la gran complejidad de un organismo completo.
Por ahora estamos concentrados en los pulmones debido al rol que tienen en el intercambio de gases y la manera en que la presión y los gases disueltos los afectan durante el buceo. El modelo del pulmón parecía el mejor punto de partida, pero si nuestros datos nos llevan por otro camino, con gusto consideraremos explorar otros órganos.
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Obtenga más información sobre Wyatt Shield y su investigación en este video.
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